胶质母细胞瘤（GBM）是最为恶性的肿瘤之一，死亡率高。血脑屏障和化疗耐药性是GBM治疗中的两大主要障碍。源自中药（TCM）的天然小分子（NSMs）自组装水凝胶代表了一种新兴的GBM治疗策略，能够实现局部颅内给药并产生广谱抗肿瘤效应。
2026年2月8日，深圳大学第一附属医院黄国栋、中国医学科学院药用植物研究所马国需团队在Chemical Engineering Journal（IF=13.2）题为“Co-assembly of natural small molecules from Cordyceps militaris into a carrier-free hydrogel targeting Egr1-CSPG4-AKT signaling for glioblastoma therapy”的文章，利用蛹虫草（Cordyceps militaris）中的虫草素（cordycepin，Cor）和虫草酸（cordyceptic acid，Man）共组装形成一种无载体水凝胶CM-gel，其通过局部颅内递送绕过血脑屏障，并靶向Egr1-CSPG4-AKT信号通路，有效克服了胶质母细胞瘤的化疗耐药性。
研究设计
由小分子药物直接组装形成的超分子水凝胶能够实现100%活性成分的内在释放，无需外源性载体。与合成化合物相比，源自中药（TCM）的天然小分子（NSMs）在来源广泛、组装过程绿色和生物安全性优异方面显示出优越性。某些NSMs可以自组装成水凝胶的发现，为这些原本成药性差的分子，特别是用于局部治疗，开辟了临床转化的新途径。
虫草素（Cor）是著名中药蛹虫草的主要活性成分之一，曾被认为是一种潜在的抗癌药物候选物。尽管在体外对多种肿瘤细胞显示出强效的抗增殖作用，但由于其会被血液中丰富的腺苷脱氨酶（ADA）快速水解，其体内应用面临巨大困难。
作者之前的研究报道，腺苷（Cor的天然结构类似物，仅差一个羟基）可以自组装成一种无载体的可注射水凝胶，适用于实体瘤的局部治疗。在此，作者首次发现Cor同样具有自组装成水凝胶的能力，称之为“Cor-gel”。鉴于蛹虫草显著的抗癌活性和中药的多组分性质，作者推测其疗效可能源于多种组分共组装形成的超分子聚集体。为了验证作者先前提出的中药超分子假说，作者将蛹虫草的另一种主要活性成分——虫草酸（Man）加入到Cor-gel中，制备了一种新的双组分超分子水凝胶，命名为“CM-gel”。Man是一种天然多元醇，在临床上用作高渗性脱水剂，用于快速降低脑水肿和急性高血压脑病等情况下的颅内压。正如预期的那样，Man的加入并未削弱水凝胶的强度，反而增强了其在体外对耐替莫唑胺（TR）胶质瘤细胞的抗增殖活性。
中药的药理功效通常源于其多种组分之间的整体性相互作用，而非单个作用的简单相加。通过结合理论模拟和光谱实验，作者证明了非共价相互作用对这两种组分的共组装过程起着关键的控制作用。通过多组分共组装形成超分子体系，对于阐明蛹虫草的药效物质基础具有重要意义。值得注意的是，CM-gel的多功能性，包括可植入性、可注射性和可喷雾性，提高了其在不同临床应用场景中的转化潜力。
结合转录组学、蛋白质组学和机制分析，作者证明CM-gel可能抑制由早期生长反应因子1（Egr1）介导的硫酸软骨素蛋白聚糖4（CSPG4）转录，进而抑制蛋白激酶B（AKT）的激活，最终诱导耐药GBM细胞凋亡。此外，基于小鼠异种移植和原位胶质瘤模型的体内实验证实了CM-gel通过靶向Egr1抑制肿瘤生长的效果。
总之，本研究强调了CM-gel作为潜在的GBM局部治疗药物的潜力，并突出了靶向Egr1-CSPG4-AKT信号通路对于克服耐药性和改善患者预后的重要性（Scheme 1）。这种源自中药的无载体多组分共组装水凝胶，为代表了一种解决GBM治疗中诸如穿透血脑屏障和化疗耐药等关键挑战的有前景的策略。
Scheme 1 由Cor和Man共组装形成的无载体水凝胶用于局部给药的原理图。该水凝胶通过靶向Egr1-CSPG4-AKT信号通路，实现更优的胶质母细胞瘤（GBM）治疗效果示意图
主要内容
本研究开发了一种由蛹虫草中的虫草素（Cor）和虫草酸（Man）共组装形成的无载体水凝胶（CM-gel）。
图1 Cor-凝胶与CM-凝胶的构建与表征
该水凝胶能够在脑内实现药物的局部自递送，同时防止Cor在血液中的酶解。其优异的热响应性和粘弹性等物理特性，使其具备可注射、可喷雾和可植入性，大大提升了临床实用性。
图2 CM-凝胶的流变学特性和多功能表现
包括氢键、π-π堆积和静电力在内的多种非共价相互作用直接驱动了CM-gel的形成。
图3 CM-凝胶的双组分共组装机制
图4 分子动力学模拟
值得注意的是，针对替莫唑胺耐药的胶质瘤细胞、患者来源的复发原代细胞及类器官，CM-gel比其组成单体或物理混合物具有更强的效力。
图5 CM-凝胶在耐药胶质母细胞瘤细胞系中增强的抗胶质瘤效果
从机制上讲，这种共组装增强的疗效源于阻断早期生长反应因子1（Egr1）依赖性转录，进而抑制硫酸软骨素蛋白聚糖4（CSPG4）的表达，从而使蛋白激酶B（AKT）信号失活并触发细胞凋亡。这与作者对临床人GBM样本数据库的分析结果相符。
图6 CSPG4介导CM-凝胶诱导的耐药胶质母细胞瘤细胞凋亡
图7 Egr1耗竭介导CM-凝胶诱导的CSPG4-AKT信号抑制
在异种移植和原位模型的体内实验均证实了CM-gel通过靶向Egr1的抗胶质瘤活性及其生物安全性。这种基于NSMs的水凝胶为GBM治疗提供了一种有前景的临床策略。
图8 CM-凝胶靶向Egr1的体内抗胶质瘤效果及生物安全性评估
Highlights
1、二元天然小分子共组装：两种天然小分子共组装形成无载体水凝胶。
2、实现颅内局部递送：该共组装水凝胶可实现颅内局部给药。
3、突破GBM治疗三大障碍：CM-gel水凝胶能够规避血脑屏障、克服化疗耐药性并防止药物酶解。
4、增强协同作用机制：其疗效增强源于靶向调控Egr1-CSPG4-AKT信号通路。
Graphical abstract
参考文献
https://doi.org/10.1016/j.cej.2026.173945